乐文小说网

手机浏览器扫描二维码访问

781 裂(第1页)

【后天或者元旦完结】

?有很多研究发发现昼夜节律相关因子的失调与NSCLC的复发和转移有关,因此识别出昼夜节律相关因子也是目前临床所需要的。该研究发现,HLF在早期复发的NSCLC组织中显著降低,与NSCLC患者的早期进展与远处转移显著相关。并且上调HLF可抑制肺定植,而沉默HLF可促进体内NSCLC细胞向骨、肝和脑的转移。

?机制:下调HLF促进非锚定的NSCLC细胞在低营养条件下的无氧代谢,通过PPARα和PPARγ转运、激活NF-κBp65信号通路,基因的缺失和甲基化均有助于下调NSCLC组织中的HLF的表达。HLF有可能成为临床干预NSCLC的新靶点。

?虽然多种治疗策略对原发性非小细胞肺癌的治疗具有良好的前景,但由于其早期复发和广泛的转移潜力,非小细胞肺癌仍然是癌症相关死亡的主要原因。

?从名字上说,昼夜节律相关分子由一系列的时钟基因和蛋白质组成,在睡眠周期的调节中发挥着重要作用。越来越多的研究报道,昼夜节律相关调节因子的失调通过不同的机制与肿瘤的发生和转移有关。近年来,生物钟基因在NSCLC中的作用得到了广泛的关注。例如,在肺腺癌中,过表达CRY2、BMAL1和RORA联合下调TIMELESS和NPAS2的表达与预后良好相关,而DEC1和TIMELESS高表达预示着在鳞状细胞NSCLC中较差的总生存率。

?通过分析来自癌症基因组图谱(TCGA)的NSCLC数据集中的多个昼夜相关调控因子和我们之前来自Array表达(AE-meta)的整合RNA表达谱,在目前的研究中,我们辨认出了一个昼夜基因——肝白血病因子(HLF),它是脯氨酸和富含酸性氨基酸的碱性亮氨酸拉链转录因子家族(PARbZIP)的成员,在早期复发的NSCLC组织中显著减少,这与NSCLC患者的早期进展和远处转移显著相关。

?来自TCGA的NSCLCRNA测序数据集,我们发现与相邻正常组织(ANT)相比,NSCLC组织中HLF的表达水平显著降低。通过分析来自TCGA的NSCLC数据集,与非复发的NSCLC组织3年内未复发,n=72)相比,HLF也是早期复发的NSCLC组织(一年内复发,n=72)中所有昼夜节律相关调节下调因子之一。

?我们之前基于AffymetrixU133Plus2.0芯片(AE-meta)结合TCGA分析的NSCLC整合数据谱的结果进一步表明,NSCLC组织中HLF的表达显著下调,并且在早期复发的NSCLC组织中进一步减少(补充图A,B)。

图片?Real-timePCR和Western印迹分析显示,与匹配的ANT相比,710对NSCLC组织中HLF的mRNA和蛋白水平降低(图1C和D)。

?Westernblot分析配对NSCLC组织中HLF蛋白水平与配对ANT的比较。α-微管蛋白作为负载控制。

图片

?1年复发NSCLC组织(n=5)与3年非复发NSCLC组织(n=5)的HLFmRNA表达和蛋白水平。转录水平归一化为GAPDH表达,P<0.05。

?此外,与非复发NSCLC组织相比,早期复发NSCLC组织中HLF表达显著下调(图1E,F)。

图片

?不同亚型NSCLC及良性肺疾病组织中HLF免疫组化染色的典型图片(图A)。恶性NSCLC组织和良性肺组织中HLF不同免疫组化染色指数的病例数(良性肺组织,n=64;ADC,n=204;SQC,n=112;非小细胞肺癌其他亚型,n=26)(图B)。与TCGA(ANT)(ANT、=109、ADC、=511、SQC、=502)相比,ADC和SQC中HLF表达下调(图C)。来自TCGA和AE-meta的NSCLC数据集证明了这一点(D,E)

?Kaplan-Meier生存分析进一步显示,与高HLF表达的NSCLC患者相比,低HLF表达的NSCLC患者的无进展生存期更差(图2F),这与TCGA、AE-meta和K-MPlotter分析结果一致(图2G-I)。

?同样,在低HLF表达的ADC和SQC患者中观察到较短的无进展生存期(图2J-Q)。

以上结果说明,低表达HLF与NSCLC的晚期临床病理特征和早期进展相关。

图片

?此外,HLF的表达水平随着临床分级和阶段(补充图1G–I)的提高而逐渐下降(补充图1E,F)。

图片

?我们首先将NSCLC患者分为I级至III级和I级至IV级的不同亚组,如补充图2A-F所示,在相同病理分级下,低表达HLF的NSCLC患者的无进展生存期较高表达HLF的患者短。相应的,根据多个独立数据集,包括我们的样本(补充图2G和H),TCGA(补充图2I和J),AE-Meta(补充图2K和L)和K-MPlotter(补充图2M?O),在相同临床阶段的NSCLC患者中也有类似的发现。

?综上所述,我们的研究结果表明,低表达HLF与NSCLC患者的早期进展和晚期临床病理特征显著正相关。

图片

?进一步研究发现,在NSCLC患者中,HLF下调与较短的局部无复发生存期和远处无转移生存期呈正相关(补充图3A-D)。同样,低表达HLF的ADC患者以及SQC患者(补充图3I-L)的局部无复发生存期和远处无转移生存期较差(补充图3E-H)。以上结果说明,低表达HLF促进NSCLC早期局部复发和多器官远处转移。

图片

?为了进一步确定HLF在NSCLC细胞局部肺定植和远处转移中的作用,首先在多个不同亚型的NSCLC细胞株中检测了HLF的表达。

?如补充图4A和B所示,与非癌永生化肺支气管上皮细胞BEAS-2B和正常肺成纤维细胞WI-38相比,NSCLC细胞中HLF的mRNA和蛋白质水平差异下调。我们进一步构建了HLF过表达的NCI-H1975(H1975)和NCI-H520(H520)肺癌细胞,这些细胞表达所有NSCLC细胞系中HLF水平最低,并内源性下调NCI-H460(H460)和NCI-H1299(H1299)细胞HLF的表达,这两种细胞均表达最高的内源性HLF水平(补充图4C和D)。

图片

?采用小鼠尾静脉模型研究NSCLC细胞的肺定植和生长能力。如图3A-D和补充图4E,上调HLF显著抑制H1975细胞在肺中的肿瘤发生,表现为肺结节的形成减少,每m㎡的癌细胞数量减少,累积生存率延长。相反,沉默HLF对H460细胞有相反的效果(图3A-C、E和补充图4E)。

?值得注意的是,HLF表达的改变不仅影响大肺结节的形成(在分析的肿瘤切片中定义为>50肿瘤细胞)(图3B),但也影响小肺结节的形成(在分析的肿瘤切片中定义为5-50个肿瘤细胞)(补充图4E),这支持了HLF在肿瘤细胞的早期定植和随后的肺内生长中都起着重要作用的观点。

王者之开局镇守长城  快进到3077  洪荒:苟到圣人的我竟被曝光了  苟到天下无敌再出山  咸鱼小炮灰被世子爷盯上了  我挂机了千万年  朝阳姐姐你又掉马了  万古第一武神  花都神医陈轩  猎魔人在霍格沃茨  我的魔兽不对劲  斗破之我变成了云韵  剑逆苍穹  我,签到万年,被美女徒弟曝光了  优越感Omega  签到从遮天开始  我靠咸鱼在虐文出奇迹  我的器官是妖怪  花都神医  重生后我是所有大佬的白月光  

热门小说推荐
末世御灵师

末世御灵师

末世降临,城市变成丧尸肆意猖狂的乐园,野外成为妖兽捕猎厮杀的天堂。废柴青年罗侯,在一次寻找生存物资的行动中遭受意外,濒临死亡,却激活了无意中得来的御灵指环,拥有了御使丧尸和妖兽的逆天能力。当无数幸存者为了生存苦苦挣扎之时,罗侯凭借着御灵指环,走上了自己无比彪悍的成长之路。别人浴血奋战在丧尸妖兽之间,罗侯则跟在自己的灵宠后面拾取战利品!别人努力修炼而效果甚微,罗侯即使在睡觉也在不断的变强!有恩于我者,我当十倍还之有仇于我者,我定百倍报之!罗侯...

天痕剑泪

天痕剑泪

风云大陆,神之诅咒之地。相传,混沌初开之时,风云大陆孕育无数生灵,得天地造化,拥有无边能力,也正因如此,各种族争斗不休,导致天地混乱,生灵涂炭,生机渐失。一时惹得上天震怒,分隔成人妖魔三界,并诅咒封印整个大陆。从始,大陆再无大能者出现,就算偶然有一二大能出现,上天亦降下九九八十一道天雷来灭杀,因此,风云大陆再无大能者通往天神界!但事实是不是这样呢?在主角杨小剑的演绎中慢慢地将事实呈现出来。杨小剑只是一个小门派紫云派的外门弟子,加上资质并不好,他不断努力,在努力的过程之中,一段段精彩的故事由此演绎。...

奇品相师

奇品相师

神秘相师本领大,占卜星象,风水堪舆,命理测算,林林总总的学问,一股脑的用在生活当中,居然收获了意想不到的奇效。高冷女总裁,机灵小萝莉,神奇疗伤御姐,一个又一个的女性,姻缘际会之下,纷纷来到陆萧身边,这让陆萧真的感觉亚历山大。...

美女的神级兵王

美女的神级兵王

全球最顶尖的私人贴身保镖雇佣平台,猎鹰LW的大老板被暗杀,引起全球富豪一片恐慌。他是猎鹰最牛逼的王牌,让所有势力都为之恐惧的猎王。神秘任务让他重返都市,游戏人间...

星际之军医传奇

星际之军医传奇

戈轩在无尽的星空中,几经从零开始,创立自己的事业,在各方星战中纵横捭阖,在多种修炼体系中脱颖而出,成为星空的主宰本书QQ群20062438(已满)23598642(新开)附注作者出版发行且完本的作品无赖折花(全二十册)磁爆传说(全十八册)...

血腥科技有限公司

血腥科技有限公司

在毕业等于失业的年代,成绩并不好的司马朗神奇的找到了一份工作。可是,当他拿着录用通知单,乘坐公交车来到公司的报到的时候,才发现,这并不是一家什么软件企业。这家公司名为血腥科技有限公司,着落在血腥软件园,整个公司就是一座巨大的坟头,而工作是做着一个又一个的血腥任务。他不断的积攒血腥币,只为,那六年后,合同期满,能够如愿的回到现实世界与家人团聚!郑重提醒当你接到录用通知单的时候,不要高兴的太早,或许,这是来自某个血腥世界的邀请函,嘿嘿看到有书友问群227854070,147837113两个都可以,嗯,人丁稀少,来的人做好来到外太空的准备...

每日热搜小说推荐